LYME DISEASEBasics of Diagnosis andTreatmentLYME DISEASEBasics of Diagnosis andTreatment
Joseph J. Burrascano Jr. M.D.Joseph J. Burrascano Jr. M.D.
Basics of Diagnosis and TreatmentBasics of Diagnosis and Treatment
Need to define what we mean when we say“Chronic Lyme”Need to define what we mean when we say“Chronic Lyme”
Establish the rationale and guidelines for clinicaldiagnosisEstablish the rationale and guidelines for clinicaldiagnosis
Because Lyme represents complex mixedinfection, for treatment to be effective, one mustBecause Lyme represents complex mixedinfection, for treatment to be effective, one must
return to the basics of Bb biology,return to the basics of Bb biology,
disease pathophysiology,disease pathophysiology,
pharmacologypharmacology
supportive measures, andsupportive measures, and
diligent clinical follow-updiligent clinical follow-up
CLINICAL DIAGNOSISCLINICAL DIAGNOSIS
Lyme is always clinical diagnosis. Positive lab tests maysupport diagnosis, but negative results can never excludeLymeLyme is always clinical diagnosis. Positive lab tests maysupport diagnosis, but negative results can never excludeLyme
The need for clinical diagnosis is based upon multiple linesof evidence:The need for clinical diagnosis is based upon multiple linesof evidence:
Potential exposure, however:Potential exposure, however:
ONLY 17% recall bite (Texas Dept. of Health; Duchess Co. N.Y. Dept. ofHealth)ONLY 17% recall bite (Texas Dept. of Health; Duchess Co. N.Y. Dept. ofHealth)
ONLY 36% recall rash (Texas Dept. of Health)ONLY 36% recall rash (Texas Dept. of Health)
History consistent with this illnessHistory consistent with this illness
Recognizable symptoms and signsRecognizable symptoms and signs
Results of specific tests for infectionsResults of specific tests for infections
Results of nonspecific and indirect testsResults of nonspecific and indirect tests
Diagnosis of exclusion- diagnosis in the setting of having ruled outother similarly-presenting illnessesDiagnosis of exclusion- diagnosis in the setting of having ruled outother similarly-presenting illnesses
PATIENT HISTORYPATIENT HISTORY
Well patient who became ill after potential exposureWell patient who became ill after potential exposure
Occupational, recreational and travel history can be veryimportant!Occupational, recreational and travel history can be veryimportant!
Exposure to pets, and domestic and wild animalsExposure to pets, and domestic and wild animals
Family members and pets with LymeFamily members and pets with Lyme
Evolution of symptoms over timeEvolution of symptoms over time
Nonspecific, viral-like symptoms persist, and new ones appearthat become more focused on individual organ systems-musculoskeletal, peripheral and central nervous systems, heartand skinNonspecific, viral-like symptoms persist, and new ones appearthat become more focused on individual organ systems-musculoskeletal, peripheral and central nervous systems, heartand skin
Can progress to whole-body, multisystem illnessCan progress to whole-body, multisystem illness
Pattern recognitionPattern recognition
Symptom intensity waxes, wanes and changes with four week cycleSymptom intensity waxes, wanes and changes with four week cycle
Type and location of symptoms vary over timeType and location of symptoms vary over time
LABORATORY TESTINGMany DifficultiesLABORATORY TESTINGMany Difficulties
Borrelia have many variantsBorrelia have many variants
Borrelia change over timeBorrelia change over time
Borrelia adapt to changing environmentsBorrelia adapt to changing environments
Borrelia contain large amount of highlycomplex genetic materialBorrelia contain large amount of highlycomplex genetic material
Clinical, wild-type Borrelia specimens arequite different from laboratory strainsClinical, wild-type Borrelia specimens arequite different from laboratory strains
ALL RENDER LABORATORY TESTING EXTREMELYDIFFICULTALL RENDER LABORATORY TESTING EXTREMELYDIFFICULT
LYME- MORE THAN ONE SPIROCHETELYME- MORE THAN ONE SPIROCHETE
B. burgdorferiB. burgdorferi
B. afzeliiB. afzelii
B. gariniiB. garinii
B. spielmaniiB. spielmanii
B. lonestariB. lonestari
B. bissettiB. bissetti
B. carolinensisB. carolinensis
B. americanaB. americana
B. andersoniiB. andersonii
B. kurtenbachiiB. kurtenbachii
B. lusitaniaeB. lusitaniae
B. valaisianaB. valaisiana
B. sinicaB. sinica
B. bavariensisB. bavariensis
B. japonicaB. japonica
B. miyamotiB. miyamoti
B. yangtzeB. yangtze
B. tanukiiB. tanukii
B. turdiB. turdi
SEROLOGIES ARE PROBLEMATICSEROLOGIES ARE PROBLEMATIC
All are based on only one or two lab strains!All are based on only one or two lab strains!
Low Sensitivity-Low Sensitivity-
ELISA- Sensitivities range from 29% to 68% (Stricker, BMJ 2007; 335(7628): 1008)ELISA- Sensitivities range from 29% to 68% (Stricker, BMJ 2007; 335(7628): 1008)
C6- ELISA assay- as bad as the standard ELISAC6- ELISA assay- as bad as the standard ELISA
Western blot-Western blot-
sensitivities range from 46% to 50% for commercial kits (Goossens, Eur Clin MicrobiolInfect Dis. 1999; 18: 551-560)sensitivities range from 46% to 50% for commercial kits (Goossens, Eur Clin MicrobiolInfect Dis. 1999; 18: 551-560)
and no more than 80% for reference tests (Donta, Clin Infect Dis. 2007; 44(8): 1134-1135)and no more than 80% for reference tests (Donta, Clin Infect Dis. 2007; 44(8): 1134-1135)
False positive IgMs in presence of EBV and Parvovirus (percentageunknown)False positive IgMs in presence of EBV and Parvovirus (percentageunknown)
Spinal tap- Only 9% have CSF antibodies (Coyle, SUNY at Stony Brook)Spinal tap- Only 9% have CSF antibodies (Coyle, SUNY at Stony Brook)
PARADOX- the more ill the patient, the weaker the serologic response andthe LESS likely you are to get positive test!PARADOX- the more ill the patient, the weaker the serologic response andthe LESS likely you are to get positive test!
SEROLOGIES CANNOT DETECT AN ACTIVE INFECTION,ONLY PRIOR EXPOSURESEROLOGIES CANNOT DETECT AN ACTIVE INFECTION,ONLY PRIOR EXPOSURE
PROBLEMS WITH PCR TOOPROBLEMS WITH PCR TOO
Sensitivities are low (no better than 30% for peripheralblood; slightly higher for synovial biopsy)Sensitivities are low (no better than 30% for peripheralblood; slightly higher for synovial biopsy)
PCR Primers- Trade-off between sensitivity andspecificityPCR Primers- Trade-off between sensitivity andspecificity
Broad primer sets may include spirochetes other thanpathogenic BorreliaBroad primer sets may include spirochetes other thanpathogenic Borrelia
More focused primer sets may miss some important Bb strainsMore focused primer sets may miss some important Bb strains
Positive PCRs are often dismissed as “contaminated”Positive PCRs are often dismissed as “contaminated”
Can positive PCR reflect “old” DNA, and not currentlyliving Borrelia?Can positive PCR reflect “old” DNA, and not currentlyliving Borrelia?
Not accepted as proof of infection by CDC or insurancecarriersNot accepted as proof of infection by CDC or insurancecarriers
NEWER TECHNOLOGIESNEWER TECHNOLOGIES
URINE ANTIGEN CAPTUREURINE ANTIGEN CAPTURE
Is direct test of antigen spillageIs direct test of antigen spillage
Not known whether all pathogenic strains of Bb will be detectedNot known whether all pathogenic strains of Bb will be detected
Antigen spillage is not constant- may vary day to dayAntigen spillage is not constant- may vary day to day
Sensitivity is low (30%), similar to PCRSensitivity is low (30%), similar to PCR
Not accepted as proof of infection by CDC or insurance carriersNot accepted as proof of infection by CDC or insurance carriers
T-CELL STIMULATION ASSAYST-CELL STIMULATION ASSAYS
Are several methods in useAre several methods in use
Not known whether all pathogenic strains of Bb will be detectedNot known whether all pathogenic strains of Bb will be detected
No large scale clinical studies have been published on sensitivity andspecificityNo large scale clinical studies have been published on sensitivity andspecificity
Apparently are significant numbers of false positives and false negativesApparently are significant numbers of false positives and false negatives
Also not accepted as proof of infection by CDC or insurance carriersAlso not accepted as proof of infection by CDC or insurance carriers
CULTURING Bb IS NOW AVAILABLECULTURING Bb IS NOW AVAILABLE
ADVANTAGESADVANTAGES
Directly detects living Bb- if the patient’s culture is positive, thenthe patient had an active infection with Bb at the time thespecimen was takenDirectly detects living Bb- if the patient’s culture is positive, thenthe patient had an active infection with Bb at the time thespecimen was taken
Can be used for diagnosisCan be used for diagnosis
Can be used post-treatment to see whether the treatments haveeliminated the infectionCan be used post-treatment to see whether the treatments haveeliminated the infection
Is designed to detect clinically relevant species of Borreliaand notjust lab strainsIs designed to detect clinically relevant species of Borreliaand notjust lab strains
Culture positivity fulfills even the strict CDC surveillance casedefinitionCulture positivity fulfills even the strict CDC surveillance casedefinition
DISADVANTAGESDISADVANTAGES
Expensive; peripheral blood only; large volume requiredExpensive; peripheral blood only; large volume required
May take several weeks for Bb to growMay take several weeks for Bb to grow
Overall, of all positives, 48% can be reported within first week; rest take 8-16 weeksOverall, of all positives, 48% can be reported within first week; rest take 8-16 weeks
Must be off all antibiotics for at least four weeksMust be off all antibiotics for at least four weeks
As with all blood cultures, may need several sets to be sureAs with all blood cultures, may need several sets to be sure
Bb CULTURE ACCURACYBb CULTURE ACCURACY
Cultivated Borrelia are identified by either polyclonal ormonoclonal immunostaining, with the option for furtheridentification by DNA PCR with DNA sequencingCultivated Borrelia are identified by either polyclonal ormonoclonal immunostaining, with the option for furtheridentification by DNA PCR with DNA sequencing
In trial based on cohort of CDC-positive, symptomaticpatients:In trial based on cohort of CDC-positive, symptomaticpatients:
Sensitivity is 47% at one weekSensitivity is 47% at one week
83% at weeks, and83% at weeks, and
94% at 16 weeks94% at 16 weeks
Specificity, when confirmed with PCR and DNAsequencing, is 100%Specificity, when confirmed with PCR and DNAsequencing, is 100%
No false positives to date in over one year of testingnegative controlsNo false positives to date in over one year of testingnegative controls
No laboratory contamination ever documentedNo laboratory contamination ever documented
CD-57 COUNT(Natural Killer Cells)CD-57 COUNT(Natural Killer Cells)
Low counts are seen in Chronic Lyme when the infection hasbeen active year .Low counts are seen in Chronic Lyme when the infection hasbeen active year .
Generally reflects Bb infection, and not the more commonlyrecognized co-infectionsGenerally reflects Bb infection, and not the more commonlyrecognized co-infections
Reflects degree of illnessReflects degree of illness
Does NOT rise progressively with treatment- remains low,and then jumps when recovery is nearDoes NOT rise progressively with treatment- remains low,and then jumps when recovery is near
Predicts relapse if low when antibiotics endPredicts relapse if low when antibiotics end
Must use method of LabCorp (normal is >180)Must use method of LabCorp (normal is >180)
<20- severe illness<20- severe illness
20-60- most common result in chronic patients20-60- most common result in chronic patients
>60- Lyme activity minimal>60- Lyme activity minimal
>120- Relapse NOT likely after treatment ends>120- Relapse NOT likely after treatment ends
COMPLEMENT SPLIT PRODUCTSCOMPLEMENT SPLIT PRODUCTS
C4a is elevated in many inflammatoryconditions, including LymeC4a is elevated in many inflammatoryconditions, including Lyme
Degree of elevation correlates with severityof illnessDegree of elevation correlates with severityof illness
C4a level will decrease progressively iftreatment is workingC4a level will decrease progressively iftreatment is working
Should be at or near normal levels bytreatment endShould be at or near normal levels bytreatment end
RECOMMENDATIONS FOR LABORATORYTESTINGRECOMMENDATIONS FOR LABORATORYTESTING
Initial draw should include Borrelia culture, Western blot,C4a and CD-57 NK count; do not draw an ELISAInitial draw should include Borrelia culture, Western blot,C4a and CD-57 NK count; do not draw an ELISA
Follow progress with C4a (if elevated initially, should dropwith effective treatment)Follow progress with C4a (if elevated initially, should dropwith effective treatment)
Judge end-point of treatment by the CD-57 count (should beat least 120 or relapse is likely)Judge end-point of treatment by the CD-57 count (should beat least 120 or relapse is likely)
Evaluate any persistent or recurrent post-treatmentsymptoms with Bb culture, Western blot, CD-57 and C4a(4+ weeks after antibiotics end)Evaluate any persistent or recurrent post-treatmentsymptoms with Bb culture, Western blot, CD-57 and C4a(4+ weeks after antibiotics end)
TREATING LYMETREATING LYME
WHAT DEFINES SUCCESS?WHAT DEFINES SUCCESS?
In the mid- 1980s, recognized that in disseminated disease, thethen-recommended ten to fourteen day courses of antibioticswould either result in only lessening of the illness, or an initialgood outcome followed by relapse of symptoms.  These patientswould then respond again to repeat course of antibiotics.In the mid- 1980s, recognized that in disseminated disease, thethen-recommended ten to fourteen day courses of antibioticswould either result in only lessening of the illness, or an initialgood outcome followed by relapse of symptoms.  These patientswould then respond again to repeat course of antibiotics.
Published studies by Steere and others had defined success as theelimination of the "major" symptoms of Lyme (arthritis, carditis,and Bell's Palsy) even though they usually would resolve over timewithout treatment.Published studies by Steere and others had defined success as theelimination of the "major" symptoms of Lyme (arthritis, carditis,and Bell's Palsy) even though they usually would resolve over timewithout treatment.
These same studies went on to report the persistence of "minorsymptoms" of Lyme even after antibiotic therapy, and the authors(Immunologists) assumed it was non-infectious immune-mediated phenomenon, and called it the "post Lyme syndrome".These same studies went on to report the persistence of "minorsymptoms" of Lyme even after antibiotic therapy, and the authors(Immunologists) assumed it was non-infectious immune-mediated phenomenon, and called it the "post Lyme syndrome".
Bb CULTURING STUDIES, 1980sBb CULTURING STUDIES, 1980s
Dr. Alan MacDonald developed method to cultivate Bb in thelab from clinical specimensDr. Alan MacDonald developed method to cultivate Bb in thelab from clinical specimens
Was clearly able to prove the existence of seronegativeinfectionWas clearly able to prove the existence of seronegativeinfection
Described latency, dormancy and very slow growth of BbDescribed latency, dormancy and very slow growth of Bb
Demonstrated persistent infection despite short courses ofantibioticsDemonstrated persistent infection despite short courses ofantibiotics
Later,Later,
Discovered the cystic form of BbDiscovered the cystic form of Bb
Linked gestational Lyme to birth defectsLinked gestational Lyme to birth defects
Found Bb in breast milkFound Bb in breast milk
Linked Bb infection to crib deathLinked Bb infection to crib death
Described Bb biofilm formationDescribed Bb biofilm formation
Linked Bb infection to Alzheimer’sLinked Bb infection to Alzheimer’s
POST, OR PERSISTENT LYME?POST, OR PERSISTENT LYME?
Using Alan MacDonald’s Bb cultures, systematically testedpatients before and after treatmentUsing Alan MacDonald’s Bb cultures, systematically testedpatients before and after treatment
found that these patients who had persisting or recurringsymptoms post-treatment were still infectedfound that these patients who had persisting or recurringsymptoms post-treatment were still infected
Based on these experiences disagreed with Steere et al,and formulated my own definition of “successful treatment”.Based on these experiences disagreed with Steere et al,and formulated my own definition of “successful treatment”.
concluded then that the persistence of symptoms aftertherapy in fact represented ongoing infection.concluded then that the persistence of symptoms aftertherapy in fact represented ongoing infection.
My definition of successful treatment:My definition of successful treatment:
Clearing of all Lyme symptoms, both major and minor, with norelapse by three months after treatment endedClearing of all Lyme symptoms, both major and minor, with norelapse by three months after treatment ended
When cultured, must be culture-negative with testing done at least 3weeks after treatment endedWhen cultured, must be culture-negative with testing done at least 3weeks after treatment ended
DURATION OF TREATMENTIS THE KEYDURATION OF TREATMENTIS THE KEY
Upon the advice of Dr. Bernard Berger, then studied theeffects of lengthened duration of treatment.Upon the advice of Dr. Bernard Berger, then studied theeffects of lengthened duration of treatment.
found direct correlation between treatment duration andthe ultimate outcome of patients' symptoms.found direct correlation between treatment duration andthe ultimate outcome of patients' symptoms.
Using amoxicillin 3g/day plus probenecid 1.5g/day in divided doses,the per cent success was tabulated for therapies lasting for from onethrough six months.Using amoxicillin 3g/day plus probenecid 1.5g/day in divided doses,the per cent success was tabulated for therapies lasting for from onethrough six months.
The data clearly demonstrated direct relationship betweenduration and success, starting at 17% for one month of therapy, andreaching plateau at 67% at five months duration.The data clearly demonstrated direct relationship betweenduration and success, starting at 17% for one month of therapy, andreaching plateau at 67% at five months duration.
These results were presented at the 1989 LDF meetingThese results were presented at the 1989 LDF meeting
SAME THING WITH IVSAME THING WITH IV
In 1987: twenty six patients with active disseminated LB,who were culture positive for Bb, were treated withceftriaxone I.V. for fourteen days, using either two or fourgrams day.In 1987: twenty six patients with active disseminated LB,who were culture positive for Bb, were treated withceftriaxone I.V. for fourteen days, using either two or fourgrams day.
Although culture negative at the immediate end of therapy,all patients became culture positive again within severalweeks, which corresponded to the time when theirsymptoms recurred.Although culture negative at the immediate end of therapy,all patients became culture positive again within severalweeks, which corresponded to the time when theirsymptoms recurred.
concluded then that the persistence of symptoms after thistype of therapy in fact represented ongoing infection.concluded then that the persistence of symptoms after thistype of therapy in fact represented ongoing infection.
The results of this study were presented in 1989 at the sameLDF meeting.The results of this study were presented in 1989 at the sameLDF meeting.
CHRONIC LYME DISEASECHRONIC LYME DISEASE
My definition: Ill with Lyme/Tick-borne diseases (TBD) forgreater than one yearMy definition: Ill with Lyme/Tick-borne diseases (TBD) forgreater than one year
Co-infections are nearly universal in CLDCo-infections are nearly universal in CLD
After one year of illness, begin to see immune breakdown:After one year of illness, begin to see immune breakdown:
Both in vitro and in vivoBorrelia burgdorferi has beendemonstrated to inhibit B- and T-cell function, and also kill thesecellsBoth in vitro and in vivoBorrelia burgdorferi has beendemonstrated to inhibit B- and T-cell function, and also kill thesecells
Defective B-cell signaling, preventing the timely shut down of theinnate immune systemDefective B-cell signaling, preventing the timely shut down of theinnate immune system
Upregulation of pro-inflammatory cytokines, with downregulationof the anti-inflammatory cytokinesUpregulation of pro-inflammatory cytokines, with downregulationof the anti-inflammatory cytokines
See decreased number of the CD-57 subset of the Natural Killer cellsSee decreased number of the CD-57 subset of the Natural Killer cells
These effects increase with longer durations of illness and higherspirochete loadsThese effects increase with longer durations of illness and higherspirochete loads
Co-infection with Babesia known to worsen this immune and end-organ damage, and render Bb more treatment-resistant. This issuspected for other co-infections as well.Co-infection with Babesia known to worsen this immune and end-organ damage, and render Bb more treatment-resistant. This issuspected for other co-infections as well.
BIOLOGY OF BbBIOLOGY OF Bb
Small numbers of organisms, but secrete huge amounts ofglycoproteins, lipids and DNA, all of which are eitherimmunogenic or toxic or bothSmall numbers of organisms, but secrete huge amounts ofglycoproteins, lipids and DNA, all of which are eitherimmunogenic or toxic or both
So CLD can be seen as cytokine and toxin illness, caused and perpetuatedby persistent infectionSo CLD can be seen as cytokine and toxin illness, caused and perpetuatedby persistent infection
Can shift among spiral, L-form and cystic morphology in responseto localized stressors, thus complicating antibiotic choicesCan shift among spiral, L-form and cystic morphology in responseto localized stressors, thus complicating antibiotic choices
Bb are sequestered deep in tissues, hidden within collagenbundles and thus are protectedBb are sequestered deep in tissues, hidden within collagenbundles and thus are protected
Also can survive within cells- protects Bb and is means ofdisseminationAlso can survive within cells- protects Bb and is means ofdissemination
Produces biofilm (glycoprotein divalent cation matrix) whichalso protects BbProduces biofilm (glycoprotein divalent cation matrix) whichalso protects Bb
Grows slowly with many latent periods of little or no growthGrows slowly with many latent periods of little or no growth
The slower the growth, the longer it takes to kill themThe slower the growth, the longer it takes to kill them
Antibiotics will not kill bacteria that are not in growth phaseAntibiotics will not kill bacteria that are not in growth phase
BIOFILMSBIOFILMS
Eva Sapi, PhD:Eva Sapi, PhD:
“Biofilms are complex aggregations of planktonicmicroorganisms that serve to protect the residentindividuals from hostile environments such as hostimmune system attack or antibiotic therapy”.“Biofilms are complex aggregations of planktonicmicroorganisms that serve to protect the residentindividuals from hostile environments such as hostimmune system attack or antibiotic therapy”.
“For example, it was demonstrated that pathogenicbiofilms possess as much as 1000-fold increased toleranceto antimicrobial agents, making them very difficult toeradicate”.“For example, it was demonstrated that pathogenicbiofilms possess as much as 1000-fold increased toleranceto antimicrobial agents, making them very difficult toeradicate”.
“Bacterial biofilms are already known to be responsiblefor several chronic diseases, such as chronic lung infectionin cystic fibrosis patients, chronic urinary and middle earinfections, sinusitis and even fatal endocarditis”.“Bacterial biofilms are already known to be responsiblefor several chronic diseases, such as chronic lung infectionin cystic fibrosis patients, chronic urinary and middle earinfections, sinusitis and even fatal endocarditis”.
BORRELIA BIOFILMFORMATIONWith thanks to Dr. Eva SapiBORRELIA BIOFILMFORMATIONWith thanks to Dr. Eva Sapi
EXAMPLES OF BORRELIA BIOFILMSEXAMPLES OF BORRELIA BIOFILMS
TREATMENT STRATEGYTREATMENT STRATEGY
Obtain detailed informed consentObtain detailed informed consent
Initiate full supportive measuresInitiate full supportive measures
Choose an antibiotic regimenChoose an antibiotic regimen
Add biofilm bustersAdd biofilm busters
Close clinical follow-up with patient diaries,regular office visits and laboratory monitoringClose clinical follow-up with patient diaries,regular office visits and laboratory monitoring
Be prepared to rotate through several regimensover timeBe prepared to rotate through several regimensover time
TREATMENT SUBTLETIESTREATMENT SUBTLETIES
Not as simple as you might expect!Not as simple as you might expect!
Antibiotics will result in the Herxheimer-like reaction, further upsettingthe altered homeostasisAntibiotics will result in the Herxheimer-like reaction, further upsettingthe altered homeostasis
Overly aggressive antibiotics given to an unprepared patient can cause asignificant setback, and may scare you and the patient into avoidingantibiotics altogetherOverly aggressive antibiotics given to an unprepared patient can cause asignificant setback, and may scare you and the patient into avoidingantibiotics altogether
However, while gentle initial antibiotic therapy may minimize theHerxheimer, one risks the development of antibiotic resistance, whichmay occur quickly!However, while gentle initial antibiotic therapy may minimize theHerxheimer, one risks the development of antibiotic resistance, whichmay occur quickly!
Some conditions that recommend not be treated too aggressively atfirst:Some conditions that recommend not be treated too aggressively atfirst:
Severe neurological conditionsSevere neurological conditions
Chemically sensitive individualsChemically sensitive individuals
Children, and especially at pubertyChildren, and especially at puberty
The elderlyThe elderly
If one suspects but does not know co-infection statusIf one suspects but does not know co-infection status
In severe early Lyme, aggressive therapy is generally well tolerated.In severe early Lyme, aggressive therapy is generally well tolerated.
CHOOSING ANTIBIOTICSCHOOSING ANTIBIOTICS
Which infection(s) are present?Which infection(s) are present?
Can cover more than one pathogen with myantibiotic regimen?Can cover more than one pathogen with myantibiotic regimen?
Will the regimen cover spiral, L-form, and cysticforms of Bb and also penetrate tissues and cells?Will the regimen cover spiral, L-form, and cysticforms of Bb and also penetrate tissues and cells?
Had the patient received significant antibiotictherapy in the past, and if so, what, how much, howlong, and what was the response?Had the patient received significant antibiotictherapy in the past, and if so, what, how much, howlong, and what was the response?
Side effects from prior treatments, and were theytruly side effects or Herxheimer?Side effects from prior treatments, and were theytruly side effects or Herxheimer?
ANTIBIOTICS FOR Bb:Dosing, Drug CombinationsANTIBIOTICS FOR Bb:Dosing, Drug Combinations
Critical to achieve therapeutic drug levels or resistanceand treatment failures are likelyCritical to achieve therapeutic drug levels or resistanceand treatment failures are likely
Great variability patient to patient- iwhy must measure peakand trough antibiotic levels whenever possibleGreat variability patient to patient- iwhy must measure peakand trough antibiotic levels whenever possible
Antibiotics must have extra- and intra-cellular sites ofaction- Bb can survive in both compartmentsAntibiotics must have extra- and intra-cellular sites ofaction- Bb can survive in both compartments
Examples: penicillins= extracellular; macrolides= intracellularExamples: penicillins= extracellular; macrolides= intracellular
Antibiotics must act in body fluids as well as in thetissues- Bb lives in both compartmentsAntibiotics must act in body fluids as well as in thetissues- Bb lives in both compartments
Examples: penicillins= humors; macrolides= deep tissuesExamples: penicillins= humors; macrolides= deep tissues
Regimen should cover all known morphologic formsRegimen should cover all known morphologic forms
Examples: cell wall drug ribosomal agent azoleExamples: cell wall drug ribosomal agent azole
ANTIBIOTICS- ROUTE OFADMINISTRATIONANTIBIOTICS- ROUTE OFADMINISTRATION
IS HIERARCHY OF EFFICACYIS HIERARCHY OF EFFICACY
No response to placeboNo response to placebo
Slight benefit from oral antibioticsSlight benefit from oral antibiotics
Intramuscular benzathine penicillin moreeffective than oral antibioticsIntramuscular benzathine penicillin moreeffective than oral antibiotics
Intravenous therapy most effectiveIntravenous therapy most effective
(Repeated Antibiotic Treatment in ChronicLyme Disease; Fallon, JSTBD, 1999)(Repeated Antibiotic Treatment in ChronicLyme Disease; Fallon, JSTBD, 1999)
INDICATIONS FOR INTRAVENOUSTHERAPYINDICATIONS FOR INTRAVENOUSTHERAPY
Abnormal spinal fluid  (↑WBC, ↑Protein)Abnormal spinal fluid  (↑WBC, ↑Protein)
Synovitis with high ESRSynovitis with high ESR
Illness for more than one yearIllness for more than one year
Age over 60Age over 60
Acute disseminated illness in first trimesterAcute disseminated illness in first trimester
Acute carditisAcute carditis
Documented immune deficiencyDocumented immune deficiency
Prior use of steroids or other immune suppressantsPrior use of steroids or other immune suppressants
Failure or intolerance of oral therapyFailure or intolerance of oral therapy
PULSE THERAPYPULSE THERAPY
Is based on growth characteristics of Bb.Is based on growth characteristics of Bb.
It takes 36+ hours to kill Bb with most antibioticsIt takes 36+ hours to kill Bb with most antibiotics
It takes days to weeks for an injured Bb to recoverIt takes days to weeks for an injured Bb to recover
So strong doses of bactericidal antibiotic is given to 4days in row each week, with no antibiotics given on theother daysSo strong doses of bactericidal antibiotic is given to 4days in row each week, with no antibiotics given on theother days
Allows you to give stronger meds, higher doses, orpotentially toxic meds with far less negative impact thandaily regimensAllows you to give stronger meds, higher doses, orpotentially toxic meds with far less negative impact thandaily regimens
May allow simple heparin locks for IVs, rather than PICClines, and gives the patient several days each week whenthey do not have an IV inMay allow simple heparin locks for IVs, rather than PICClines, and gives the patient several days each week whenthey do not have an IV in
Is the best way to dose antibiotics during HerxheimerreactionIs the best way to dose antibiotics during Herxheimerreaction
Can be used for oral as well as IV regimensCan be used for oral as well as IV regimens
PULSE THERAPY- ExceptionsPULSE THERAPY- Exceptions
The Azoles need 14 days of continuous use to bemaximally effective. give 14 days on and 14 daysoffThe Azoles need 14 days of continuous use to bemaximally effective. give 14 days on and 14 daysoff
Azithromycin has long half-life so may not fit as apulse-able drug, but when given IV, may be givenfewer than seven days per weekAzithromycin has long half-life so may not fit as apulse-able drug, but when given IV, may be givenfewer than seven days per week
Bicillin (IM benzathine penicillin) by definitioncannot be pulsedBicillin (IM benzathine penicillin) by definitioncannot be pulsed
Does not work for co-infections, only BbDoes not work for co-infections, only Bb
EXAMPLES OF IV REGIMENS FOR BbTREATMENTEXAMPLES OF IV REGIMENS FOR BbTREATMENT
Ceftriaxone, 2g IV bid, days in row each weekCeftriaxone, 2g IV bid, days in row each week
Add macrolide-class med after the first weekAdd macrolide-class med after the first week
IV- azithromycin 500 mg daily, to days per weekIV- azithromycin 500 mg daily, to days per week
Oral- clarithromycin 500 mg bid to qid, based on bodyhabitus. Telithromycin is more potent alternative. Alsoto days per weekOral- clarithromycin 500 mg bid to qid, based on bodyhabitus. Telithromycin is more potent alternative. Alsoto days per week
IV therapy for weeks minimum; decide to extendtreatment in 4-week increments based on clinical response.After clear benefit, then change to IM and/or po regimensIV therapy for weeks minimum; decide to extendtreatment in 4-week increments based on clinical response.After clear benefit, then change to IM and/or po regimens
Consider oral ursodiol 300 mg daily while on ceftriaxoneConsider oral ursodiol 300 mg daily while on ceftriaxone
Option to add an azole (metronidazole, tinidazole) to any ofthe aboveOption to add an azole (metronidazole, tinidazole) to any ofthe above
MORE EXAMPLES OF IV ANTIBIOTICREGIMENSMORE EXAMPLES OF IV ANTIBIOTICREGIMENS
May substitute other cell-wall drugs for ceftriaxoneMay substitute other cell-wall drugs for ceftriaxone
Cefotaxime, imipenem cilastatin (Primaxin),ceftaroline, vancomycin (not recommended as firstline treatment)Cefotaxime, imipenem cilastatin (Primaxin),ceftaroline, vancomycin (not recommended as firstline treatment)
IV doxycycline as single agent- 400 mg IV once aday, days week and check levelsIV doxycycline as single agent- 400 mg IV once aday, days week and check levels
IV azithromycin 500 mg once day, to days in arow each weekIV azithromycin 500 mg once day, to days in arow each week
Option to add an azole (metronidazole, tinidazole)to any of the aboveOption to add an azole (metronidazole, tinidazole)to any of the above
CYCLE THERAPYCYCLE THERAPY
Unique way to break treatment plateaus!Unique way to break treatment plateaus!
Bb is only killed during the growth phaseBb is only killed during the growth phase
Bb growth cycles follow four week patternBb growth cycles follow four week pattern
Cysts take to weeks to revert to spiral formCysts take to weeks to revert to spiral form
So:So:
Treat steadily, and when patient reaches plateau, totally stop alltreatmentTreat steadily, and when patient reaches plateau, totally stop alltreatment
He/she will initially feel better, but after several weeks, the old familiar Lymesymptoms return (usually to weeks)He/she will initially feel better, but after several weeks, the old familiar Lymesymptoms return (usually to weeks)
The return of symptoms mean the Borrelia are now growing, and thus onceagain are susceptible to killing!The return of symptoms mean the Borrelia are now growing, and thus onceagain are susceptible to killing!
At this time, resume full dose treatment long enough for the patient to haveHerxheimer, and then settle down- usually to weeksAt this time, resume full dose treatment long enough for the patient to haveHerxheimer, and then settle down- usually to weeks
Repeat the processRepeat the process
Caveats:Caveats:
Only works after the patient has been through lots of treatment and thespirochetal load is clearly lowerOnly works after the patient has been through lots of treatment and thespirochetal load is clearly lower
Does not work for any of the co-infectionsDoes not work for any of the co-infections
EXAMPLES OF IM AND ORAL ANTIBIOTICREGIMENSEXAMPLES OF IM AND ORAL ANTIBIOTICREGIMENS
Regimen using IM penicillin:Regimen using IM penicillin:
Benzathine penicillin, 1.2 million units IM three days per week (morein those with large habitus, less in children)Benzathine penicillin, 1.2 million units IM three days per week (morein those with large habitus, less in children)
Add to this an oral macrolide-class antibioticAdd to this an oral macrolide-class antibiotic
Continue these to the same endpoint as the previous exampleContinue these to the same endpoint as the previous example
Regimen using orals only:Regimen using orals only:
Cefuroxime axetil 1000 mg 12 hours with food, and confirm peakand trough blood levelsCefuroxime axetil 1000 mg 12 hours with food, and confirm peakand trough blood levels
Amoxicillin 1000 mg probenecid 500 mg, together, q8h and adjustbased on blood levelsAmoxicillin 1000 mg probenecid 500 mg, together, q8h and adjustbased on blood levels
Doxycycline 400+ mg po daily- confirm peak and trough blood levelsDoxycycline 400+ mg po daily- confirm peak and trough blood levels
Option to add macrolide-class antibioticOption to add macrolide-class antibiotic
Option to add an azole (metronidazole, tinidazole) to any ofthe aboveOption to add an azole (metronidazole, tinidazole) to any ofthe above
BIOFILMSBIOFILMS
Drs. Alan MacDonald and Eva Sapi have shown that Bb formsbiofilms, in theory explaining how Bb can persist despite treatmentDrs. Alan MacDonald and Eva Sapi have shown that Bb formsbiofilms, in theory explaining how Bb can persist despite treatment
biofilm is gel-like substance in which bacteria can beembeddedbiofilm is gel-like substance in which bacteria can beembedded
Over time, biofilms incorporate divalent cations and mature andhardenOver time, biofilms incorporate divalent cations and mature andharden
This biofilm gel protects bacteria from attack by the immunesystem and by antibiotics. Dental plaque is an example of abiofilmThis biofilm gel protects bacteria from attack by the immunesystem and by antibiotics. Dental plaque is an example of abiofilm
BIOFILM BUSTERSBIOFILM BUSTERS
In Vitrothe combination of Banderol plus Samento totallydissolved Borrelia biofilms and rendered Bb more susceptible toantibiotic-mediated killingIn Vitrothe combination of Banderol plus Samento totallydissolved Borrelia biofilms and rendered Bb more susceptible toantibiotic-mediated killing
Marginal further benefit from added enzymes- (Boluke,nattokinase, etc.)Marginal further benefit from added enzymes- (Boluke,nattokinase, etc.)
Chelating out the divalent cations (Mg, Ca, Fe) is quite helpful invitro, but effect not proven in patientsChelating out the divalent cations (Mg, Ca, Fe) is quite helpful invitro, but effect not proven in patients
NERVE HEALINGNERVE HEALING
IVIG (intravenous immune globulin) is very useful to clearthe residual nerve damage that is caused by Lyme.IVIG (intravenous immune globulin) is very useful to clearthe residual nerve damage that is caused by Lyme.
It not only helps with remyelination, it also heals thedisrupted fine, unmyelinated fibers as documented byserial skin punch biopsies.It not only helps with remyelination, it also heals thedisrupted fine, unmyelinated fibers as documented byserial skin punch biopsies.
These damaged fine fibers are the cause of theintractable and severe neurologic pain, as well as theautonomic neuropathy seen in Lyme.These damaged fine fibers are the cause of theintractable and severe neurologic pain, as well as theautonomic neuropathy seen in Lyme.
Can also moderate cytokine storm (anti-inflammatorywithout being immunosuppressive)Can also moderate cytokine storm (anti-inflammatorywithout being immunosuppressive)
IVIG is probably underutilizedIVIG is probably underutilized
DERMAL NERVE BIOPSYDERMAL NERVE BIOPSY
Panel is biopsy ofnormal nerves in theskinPanel is biopsy ofnormal nerves in theskin
Panel is similarbiopsy taken from apatient with small fiberneuropathy- note thedecreased number offibers and theirdisruptionPanel is similarbiopsy taken from apatient with small fiberneuropathy- note thedecreased number offibers and theirdisruption
Figure 1
REQUIRED SUPPORTIVE MEASURESREQUIRED SUPPORTIVE MEASURES
Low glycemic index dietLow glycemic index diet
Consider prophylactic antifungalsConsider prophylactic antifungals
Abstinence from alcoholAbstinence from alcohol
Sound sleepSound sleep
Psychological and emotional supportPsychological and emotional support
Enforced restEnforced rest
Specific exercise program, performed regularlySpecific exercise program, performed regularly
Key nutritional supplementsKey nutritional supplements
BASIC (MINIMAL)NUTRITIONAL SUPPLEMENTSBASIC (MINIMAL)NUTRITIONAL SUPPLEMENTS
ProbioticsProbiotics
Kefir, bifidus, lactobacillus, soil-based organisms (rotate or mixseveral types)Kefir, bifidus, lactobacillus, soil-based organisms (rotate or mixseveral types)
Multivitamin with mineralsMultivitamin with minerals
Co Q-10 if not taking atovaquoneCo Q-10 if not taking atovaquone
NT-FactorNT-Factor
Vitamin DVitamin D
Essential fatty acids (krill oil plus borage or coconut oil)Essential fatty acids (krill oil plus borage or coconut oil)
Magnesium – begin antibiotics first; may start Mg after antibioticresponse is notedMagnesium – begin antibiotics first; may start Mg after antibioticresponse is noted
Transfer factors specific for LymeTransfer factors specific for Lyme
Methyl B-12 (if not mercury-toxic) and B-complexMethyl B-12 (if not mercury-toxic) and B-complex
Consider treatment for methylation cycle blockConsider treatment for methylation cycle block
EXERCISE PROGRAMEXERCISE PROGRAM
DEVELOPED TO ENHANCE T-CELL FUNCTIONDEVELOPED TO ENHANCE T-CELL FUNCTION
Whole body program exercising every muscle group at every sessionWhole body program exercising every muscle group at every session
Body sculpting program- gentle exercises with free weights or machines,using little or no weights but with many repetitionsBody sculpting program- gentle exercises with free weights or machines,using little or no weights but with many repetitions
Aerobics are not allowed at allAerobics are not allowed at all
Each session should last at least 45 minutes; 60 is preferredEach session should last at least 45 minutes; 60 is preferred
Must begin with good, progressive warm-upMust begin with good, progressive warm-up
Must finish with extensive passive and active stretching of the wholebodyMust finish with extensive passive and active stretching of the wholebody
As soon as the session ends, should take hot bath or shower, and thenimmediately go to bed. Try to sleep, but if cannot, just lie quietly.As soon as the session ends, should take hot bath or shower, and thenimmediately go to bed. Try to sleep, but if cannot, just lie quietly.
Never exercise daily- may begin once every days or so. On the non-exercise days, there should be total rest.Never exercise daily- may begin once every days or so. On the non-exercise days, there should be total rest.
As strength improves, can increase the weight and resistance butmaintain the high number of repetitionsAs strength improves, can increase the weight and resistance butmaintain the high number of repetitions
As stamina improves, may exercise more often, but never daily!!!!As stamina improves, may exercise more often, but never daily!!!!
ENFORCED RESTENFORCED REST
Patients are not allowed to get overtiredPatients are not allowed to get overtired
Take break BEFORE the mid-afternoon energy sagTake break BEFORE the mid-afternoon energy sag
Work and school- try to come in later, have mid-day breaks,and possibly take off WednesdaysWork and school- try to come in later, have mid-day breaks,and possibly take off Wednesdays
On days off, patients must rest, and not try to catch up onerrandsOn days off, patients must rest, and not try to catch up onerrands
Avoid anything that may impair the quality or quantity ofsleep- no caffeine or other stimulantsAvoid anything that may impair the quality or quantity ofsleep- no caffeine or other stimulants
If nap is needed, then take one!If nap is needed, then take one!
If he/she needs to sleep late, then do it!If he/she needs to sleep late, then do it!
If sleep quality is poor, consider sleep studyIf sleep quality is poor, consider sleep study
FINAL WORD:CO-INFECTIONS IN LYMEFINAL WORD:CO-INFECTIONS IN LYME
Babesia- 66% of Lyme patients from Long Island, NY areseropositive for Babesia microtiBabesia- 66% of Lyme patients from Long Island, NY areseropositive for Babesia microti
Bartonella- In ticks collected from New Jersey, more harborBartonella species than Borrelia burgdorferiBartonella- In ticks collected from New Jersey, more harborBartonella species than Borrelia burgdorferi
Ticks collected from Connecticut were found to harborBorrelia, Bartonella, Ehrlichia, AnaplasmaWest Nile Virus,and NematodesTicks collected from Connecticut were found to harborBorrelia, Bartonella, Ehrlichia, AnaplasmaWest Nile Virus,and Nematodes
Candida species, other Borreliaand flavivirusesdocumented in other seriesCandida species, other Borreliaand flavivirusesdocumented in other series
Patients with CLD also known to be co-infected withMycoplasma, ChlamydiaQ-fever, and have demonstratedactivity of DNA viruses such as EBV, HHV-6 and CMVPatients with CLD also known to be co-infected withMycoplasma, ChlamydiaQ-fever, and have demonstratedactivity of DNA viruses such as EBV, HHV-6 and CMV
CO-INFECTIONS MUST BE CONSIDERED AND TREATED IF FOUNDCO-INFECTIONS MUST BE CONSIDERED AND TREATED IF FOUND
THANK YOU !THANK YOU !
Best wishes!Best wishes!